1.         Definisi

Analgesik: senyawa yang pada dosis terapetik meringankan atau menekan rasa nyeri tanpa memiliki kerja anastesi umum. analgesik berasal dari kata Yunani an- (“tanpa”winking dan -algia (“nyeri”winking.

2.          Patogenesis

Nyeri  adalah suatu gejala yang berfungsi untuk melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan pada tubuh; seperti peradangan, infeksi-infeksi kuman, dan kejang otot. Sehingga sesungguhnya rasa nyeri berguna sebgai “alarm” bahwa ada yang salah pada tubuh. Misalnya, saat seseorang tidak sengaja menginjak pecahan kaca, dan kakinya tertusuk, maka ia akan merasakan rasa nyeri pada kakinya dan segera ia memindahkan kakinya. Tetapi adakalanya nyeri yang merupakan pertanda ini  dirasakan sangat menggangu apalagi bila berlangsung dalam waktu yang lama, misalnya pada penderita kanker.

a.         Penyebab timbulnya rasa nyeri :

Adanya rangsangan-rangsangan mekanis/kimiawi ( kalor/listrik ) yang          dapat menimbulkan kerusakan-kerusakan pada jaringan dan melepaskan zat-zat   tertentu yang disebut mediator-mediator nyeri.

Mediator nyeri antara lain : histamin, serotonin, plasmakinin-plasmakinin,    prostaglandin-prostaglandin, ion-ion kalium. Zat-zat ini merangsang reseptor-  reseptor nyeri pada ujung saraf bebas di kulit, selaput lendir,dan jaringan, lalu      dialirkan melalui saraf sensoris ke susunan syaraf pusat ( SSP ) melalui sumsum       tulang belakang ke talamus dan ke pusat nyeri di otak besar ( rangsangan sebagai nyeri ).

Gambar 1: Mekanisme Nyeri dan Jalurnya

b.         Penggolongan Nyeri

}        Umumnya  nyeri digolongkan menjadi 2 jenis:

1.   Nyeri akut : nyeri yang tidak berlangsung lama. Berdasarkan sumber nyeri,   umumnya nyeri ini dibagi menjadi 3:

◦         Nyeri permukaan: sumbernya adalah luka luar, iritasi bahan kimia, dan rangsangan termal, yang hanya  permukaan kulit saja.

◦         Nyeri somatis dalam: biasanya bersumber dari luka/iritasi dari dalam tubuh, seperti karena injeksi atau dari ischemia

◦         Nyeri viseral: nyeri ini berasal dari organ-organ besar dalam tubuh, seperti hati, paru-paru, usus, dll

Acute pain of visceral origin is most often associated with inflammation.

2.   Nyeri kronis: nyeri ini berlangsung sangat lama, bisa menahun, yang kadang sumbernya tidak diketahui. Nyeri kronis sering diasosiasikan dengan penyakit kanker dan arthritis. Salah satu tipe nyeri akut adalah neuropathic pain yang disebabkan oleh suatu kelainan di sepanjang suatu jalur saraf. Suatu kelainan akan mengganggu sinyal saraf, yang kemudian akan diartikan secara salah oleh otak. Nyeri neuropatik bisa menyebabkan suatu sakit dalam atau rasa terbakar dan rasa lainnya (misalnya hipersensitivitas terhadap sentuhan). Beberapa sumber yang dapat menyebabkan nyeri neuropati ini adalah  herpes zoster, dan phantom limb pain, dimana seseorang yang lengan atau tungkainya telah diamputasi merasakan nyeri pada lengan atau tungkai yang sudah tidak ada.

Chronic pain is often associated with diseases such as cancer and arthritis.

c.         Pemberantasan rasa nyeri

}        Merintangi pembentukan rangsangan dalam reseptor nyeri perifer, oleh analgetika perifer atau anestetika lokal.

}        Merintangi penyaluran rangsangan nyeri dalam syaraf-syaraf sensoris oleh anestetika lokal.

}        Blokade pusat nyeri pada SSP dengan analgetika sentral ( narkotika ) atau anestetika umum.

PENGGOLONGAN ANALGETIK

Berdasarkan aksinya, obat-abat analgetik dibagi menjadi 2 golongan :

}        1. Analgesik nonopioid, dan

}        2. Analgesik opioid.

Kedua jenis analgetik ini berbeda dalam hal mekanisme dan target aksinya.

1.          Analgesik Nonopioid/Perifer (NON-OPIOID ANALGESICS)

Obat-obatan dalam kelompok ini memiliki target aksi pada enzim, yaitu enzim siklooksigenase (COX). COX berperan dalam sintesis mediator nyeri, salah satunya adalah prostaglandin. Mekanisme umum dari analgetik jenis ini adalah mengeblok pembentukan prostaglandin dengan jalan menginhibisi enzim COX  pada daerah yang terluka dengan demikian mengurangi pembentukan mediator nyeri . Mekanismenya tidak berbeda dengan NSAID dan COX-2 inhibitors.

Efek samping yang paling umum dari golongan obat ini adalah gangguan lambung usus, kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal serta reaksi alergi di kulit. Efek samping biasanya disebabkan oleh penggunaan dalam jangka waktu lama dan dosis besar.

Gambar 2.1 : Origin and effects of prostaglandins

Gambar 2.2 : Penghambatan oleh obat-obat Analgesik Nonopioid

Obat- obat Nonopioid Analgesics ( Generic name )

Acetaminophen, Aspirin, Celecoxib ,Diclofenac ,Etodolac ,Fenoprofen ,Flurbiprofen Ibuprofen ,Indomethacin ,Ketoprofen ,Ketorolac ,Meclofenamate ,Mefanamic acid Nabumetone ,Naproxen ,Oxaprozin ,Oxyphenbutazone ,Phenylbutazone ,Piroxicam Rofecoxib ,Sulindac ,Tolmetin.

Deskripsi Obat  Analgesik Non-opioid

a.         Salicylates

Contoh Obatnya : Aspirin, mempunyai kemampuan menghambat    biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara     ireversibel, pada dosis yang tepat,obat ini akan menurunkan pembentukan   prostaglandin maupun             tromboksan A2 , pada dosis yang biasa efek sampingnya        adalah gangguan lambung( intoleransi ).Efek ini dapat diperkecil dengan      penyangga yang cocok ( minum aspirin bersama makanan yang diikuti oleh       segelas air atau antasid).

b.         p-Aminophenol Derivatives

Contoh Obatnya : Acetaminophen (Tylenol) adalah metabolit dari

fenasetin. Obat ini menghambat prostaglandin yang lemah pada jaringan perifer       dan tidak memiliki efek anti-inflamasi yang bermakna.Obat ini berguna untuk            nyeri ringan sampai sedang seperti nyeri kepala,mialgia,nyeri pasca persalinan dan       keadaan lain.efek samping kadang-kadang timbul peningkatan ringan enzim hati.

Pada dosis besar dapat menimbulkan pusing,mudah terangsang, dan disorientasi.

c.         Indoles and Related Compounds

Contoh Obatnya : Indomethacin (Indocin), obat ini lebih efektif   daripada aspirin, merupakan obat penghambat prostaglandin terkuat. Efek         samping menimbulkan efek terhadap saluran cerna seperti nyeri             abdomen,diare, pendarahan saluran cerna,dan pankreatitis.serta        menimbulkan nyeri kepala, dan jarang terjadi kelainan hati.

d.         Fenamates

Contoh Obatnya : Meclofenamate (Meclomen) ,merupakan turunan         asam fenamat ,mempunyai waktu paruh pendek,efek samping yang serupa           dengan obat-obat AINS baru yang lain dan tak ada keuntungan lain yang          melebihinya.obat ini meningkatkan efek antikoagulan oral. dikontraindikasikan        pada kehamilan.

e.         Arylpropionic Acid Derivatives

Contoh Obatnya : Ibuprofen (Advil),Tersedia bebas dalam dosis rendah     dengan berbagai nama dagang.obat ini dikontraindikasikan pada mereka yang           menderita polip hidung ,angioedema, dan reaktivitas bronkospastik terhadap           aspirin.Efek samping,gejala saluran cerna.

f.          Pyrazolone Derivatives

Contoh Obatnya : Phenylbutazone (Butazolidin) untuk pengobatan

artristis rmatoid,dan berbagai kelainan otot rangka.obat ini mempunya efek anti-

inflamasi yang kuat. tetapi memiliki efek samping yang serius seperti            agranulositosis, anemia aplastik,anemia hemolitik,dan nekrosis tubulus ginjal.

g.         Oxicam Derivatives

Contoh Obatnya : Piroxicam (Feldene), obat AINS dengan struktur          baru.waktu paruhnya panjang untuk pengobatan artristis rmatoid,dan berbagai       kelainan otot rangka.efek sampingnya meliputi tinitus ,nyeri kepala,dan rash.

h.         Acetic Acid Derivatives

Contoh Obatnya : Diclofenac (Voltaren),obat ini adalah penghambat         siklooksigenase yang kuat dengan efek antiinflamasi,analgetik, dan antipiretik.   waktu parunya pendek. dianjurkan untuk pengobatan artristis rmatoid,dan     berbagai kelainan otot rangka.efek sampingnya distres saluran cerna, perdarahan      saluran cerna,dan tukak lambung.

i.          Miscellaneous Agents

Contoh Obatnya : Oxaprozin (Daypro), obat ini mempunyai waktu           paruh yang panjang.obat ini memiliki beberapa keuntungan dan resiko yang     berkaitan dengan obat AINS lain.

2.         Analgetik opioid

Analgetik opiad merupakan golongan obat yang memiliki sifat seperti opium/morfin. Sifat dari analgesik opiad yaitu menimbulkan adiksi: habituasi dan ketergantungan fisik. Oleh karena itu, diperlukan usaha untuk mendapatkan analgesik ideal:

  1. Potensi analgesik yg sama kuat dengan morfin
  2. Tanpa bahaya adiksi

-         Obat yang berasal dari opium-morfin

-         Senyawa semisintetik morfin

-         Senyawa sintetik yang berefek seperti morfin

Analgetik opiad mempunyai daya penghalang nyeri yang sangat kuat dengan titik kerja yang terletak di susunan syaraf pusat (SSP). Umumnya dapat mengurangi kesadaran dan  menimbulkan perasaan nyaman (euforia).. Analgetik opioid ini merupakan pereda nyeri yang paling kuat dan sangat efektif untuk mengatasi nyeri yang hebat.

Tubuh sebenarnya memiliki sistem penghambat nyeri tubuh sendiri (endogen), terutama dalam batang otak dan sumsum tulang belakang yang mempersulit penerusan impuls nyeri. Dengan sistem ini dapat dimengerti mengapa nyeri dalam situasi tertekan, misalnya luka pada kecelakaan lalu lintas mula-mula tidak terasa dan baru disadari beberapa saat kemudian. Senyawa-senyawa yang dikeluarkan oleh sistem endogen ini disebut opioid endogen. Beberapa senyawa yang termasuk dalam penghambat nyeri endogen antara lain: enkefalin, endorfin, dan dinorfin.

Opioid endogen ini berhubungan dengan beberapa fungsi penting tubuh seperti fluktuasi hormonal, produksi analgesia, termoregulasi, mediasi stress dan kegelisahan, dan pengembangan toleransi dan ketergantungan opioid. Opioid endogen mengatur homeostatis, mengaplifikasi sinyal dari permukaan tubuk ke otak, dan bertindak juga sebagai neuromodulator dari respon tubuh terhadap rangsang eksternal.

Baik opioid endogen dan analgesik opioid bekerja pada reseptor opioid, berbeda dengan analgesik nonopioid yang target aksinya pada enzim.

Ada beberapa jenis Reseptor opioid  yang telah diketahui dan diteliti, yaitu reseptor opioid μ, κ, σ, δ, ε.  (dan yang terbaru ditemukan adalah N/OFQ receptor, initially called the opioid-receptor-like 1 (ORL-1) receptor or “orphan” opioid receptor dan e-receptor, namum belum jelas fungsinya).

Reseptor μ memediasi efek analgesik dan euforia dari opioid, dan ketergantungan fisik dari opioid. Sedangkan reseptor μ 2 memediasi efek depresan pernafasan.

Reseptor δ yang sekurangnya memiliki 2 subtipe berperan dalam memediasi efek analgesik dan berhubungan dengan toleransi terhadap μ  opioid. reseptor κ telah diketahui dan berperan dalam efek analgesik, miosis, sedatif, dan diuresis. Reseptor opioid ini tersebar dalam otak dan sumsum tulang belakang. Reseptor δ dan reseptor κ menunjukan selektifitas untuk ekekfalin dan dinorfin, sedangkan reseptor  μ selektif untuk opioid analgesic.

Mekanisme umumnya  :

Terikatnya opioid pada reseptor menghasilkan pengurangan masuknya ion Ca2+ ke dalam sel, selain itu mengakibatkan pula hiperpolarisasi dengan meningkatkan masuknya ion K+ ke dalam sel. Hasil dari berkurangnya kadar ion kalsium dalam sel adalah terjadinya pengurangan terlepasnya dopamin, serotonin, dan peptida penghantar nyeri, seperti contohnya substansi P, dan mengakibatkan transmisi rangsang nyeri terhambat.

Efek-efek yang ditimbulkan dari perangsangan reseptor opioid diantaranya:

  • Analgesik
  • medullary effect
  • Miosis
  • immune function and Histamine
  • Antitussive effect
  • Hypothalamic effect
  • GI effect

Efek samping  yang dapat  terjadi:

  • Toleransi dan ketergantungan
  • Depresi pernafasan
  • Hipotensi
  • dll

Atas dasar kerjanya pada reseptor opioid, analgetik opioid dibagi menjadi:

  1. Agonis opioid menyerupai morfin (pd reseptor μ, κ). Contoh: Morfin, fentanil
  2. Antagonis opioid. Contoh: Nalokson
  3. Menurunkan ambang nyeri pd pasien yg ambang nyerinya tinggi
  4. Opioid dengan kerja campur. Contoh: Nalorfin, pentazosin, buprenorfin, malbufin, butorfanol

Obat-obat Opioid Analgesics ( Generic name )

Alfentanil ,Benzonatate ,Buprenorphine ,Butorphanol ,Codeine ,Dextromethorphan

Dezocine ,Difenoxin ,Dihydrocodeine ,Diphenoxylate ,Fentanyl ,Heroin Hydrocodone ,Hydromorphone ,LAAM, Levopropoxyphene ,Levorphanol Loperamide ,Meperidine,

Methadone ,Morphine ,Nalbuphine ,Nalmefene ,Naloxone ,Naltrexone, Noscapine Oxycodone, Oxymorphone, Pentazocine ,Propoxyphene ,Sufentanil

Deskripsi Obat  Analgesik opioid

1. Agonis Kuat

a. Fenantren

Morfin, Hidromorfin ,dan oksimorfon merupakan agonis kuat yang bermanfaat dalam pengobatan nyeri hebat. Heroin adalah agonis yang kuat dan bekerja cepat .

b. Fenilheptilamin

Metadon mempunyai profil sama dengan morfin tetapi masa kerjanya sedikit lebih panjang. Dalam keadaan nyeri akut,potensi analgesik dan efikasinya paling tidak sebanding dengan morfin

Levometadil asetat merupakan Turunan Metadon yang mempunyai waktu paruh lebih panjang daripada metadon

c. Fenilpiperidin

Meperidin dan Fentanil adalah yang paling luas digunakan diantara opioid sintetik yang ada ,mempunyai efek antimuskarinik.subgrup fentanil yang sekarang terdiri dari sufentanil dan alventanil.

d. Morfinan

Levorfanol adalah preparat analgesik opioid sintetik yang kerjanya mirip dengan morfin namun manfaatnya tidak menguntungkan dari morfin.

2.         Agonis Ringan sampai sedang

a. Fenantren

Kodein,Oksikodoa,dihidrokodein, dan hidrokodon,semuanya mem-

punyai efikasi yang kurang dibanding morfin,atau efek sampingnya membatasi  dosis maksimum yang dapat diberikan untuk memperoleh efek analgesik yang sebanding dengan morfin,penggunaan dengan kombinasi dalam formulasi-formulasi yang mengandung aspirin atau asetaminofen dan obat-obat lain.

b. Fenilheptilamin

Propoksifen aktivitas analgesiknya rendah,misalnya 120 mg propoksifen = 60 mg kodein

c. Fenilpiperidin

Difenoksilat dan metabolitnya,difenoksin digunakan sebagai obat diare dan tidak untuk analgesik,digunakan sebagai kombinasi dengan atropin.

Loperamid adalah turunan fenilpiperidin yang digunakan untuk mengontrol diare.Potensi disalahgunakan rendah karena kemampuannya rendah untuk masuk ke dalam otak.

3.         Mixed Opioid Agonist–Antagonists or Partial Agonists

a. Fenantren

Nalbufin adalah agonis kuat reseptor kapa dan antagonis reseptor mu.

pada dosis tinggi terjadi depresi pernafasan

Buprenorfin adalah turunan fenantren yang kuat dan bekerja lama dan

merupakan suatu agonis parsial reseptor mu.Penggunaan klinik lebih banyak

menyerupai nalbufin,mendetoksifikasi dan mempertahankan penderita

penyalahgunaan heroin.

b. Morfinan

Butorfanol efek analgesik ekivalen dengan nalbufin dan buprenorfin,

tetapi menghasilkan efek sedasi pada dosis ekivalen ,merupakan suatu agonis

reseptor kapa.

c. Benzomorfan

Pentazosin adalah agonis reseptor kapa dengan sifat-sifat antagonis

reseptor mu yang lemah.Obat ini merupakan preparat campuran agonis-antagonis

yang tertua.

Dezosin adalah senyawa yang struktur kimianya berhubungan dengan

pentazosin, mempunyai aktivitas yang kuat terhadap reseptor mu dan kurang

bereaksi dengan reseptor kappa,mempunyai efikasi yang ekivalen dengan morfin.

4.         Antagonis Opioid

Nalokson dan Naltrekson merupakan turunan morfin dengan gugusan

pengganti pada posisi N,mempunyai afinitas tinggi untuk berikatan dengan   reseptor mu,dan afinitasnya kurang berikatan dengan reseptor lain.Penggunan       utama nalokson adalah untuk pengubatan keracunan akut opioid,masa kerja        nalokson relatif singkat, Sedangkan naltrekson masa kerjanya panjang,untuk            program pengobatan penderita pecandu .individu yang mengalami depresi akut          akibat kelebihan dosis suatu opioid ,antagonis akan efektif menormalkan pernapasan,tingkat kesadaran, ukuran pupil aktivitas usus,dan lain-lain.

5.         Drugs Used Predominantly as Antitussives

Analgesic opioid adalah obat yang paling efektif dari semua analgesic yang ada untuk menekan batuk.Efek ini dicapai pada dosis dibawah dari dosis yang diperlukan untuk menghasilkan efek analgesik. Contoh obatnya adalah Dekstrometrofan,Kodein, Levopropoksifen.

Pustaka

Katzung, G.Bertram.,2007,Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed.,The

McGraw-Hill Companies. Inc, New York.

Craig, R.Craig and Robert E.Stitzel,2007,Modern Pharmacology With Clinical Application-6th Ed,, Lippncott Williams & Wilkin, Virginia.

Neal,J.Michael, 2002, Medical Pharmacology at a glance-4th Ed., Blackwell science Ltd,London

Goodman and Gilman,2006,The Pharmacologic Basis of Therapeutics – 11th Ed.,McGraw-Hill Companies. Inc, New York.

Lüllmann, Heinz … [et al.] ,2000,Color Atlas of Pharmacology 2nd Ed., Thieme,New York